Skoplje je u tursko doba bilo glavni grad Kosovskog vilajeta. Turski pisac Dildžer Zede je u 17. stoljeću napisao: "Dugo sam putovao preko te zemlje Rumelije, i vidio sam dosta lijepih gradova i bio sam zapanjen Allahovim blagoslovima, ali nijedan me nije impresionirao i obradovao toliko kao nebeski grad Skoplje kroz koji protiče rijeka Vardar." 1689, grad je zapalio austrijski general Pikolomini.
1905. Skoplje je imalo oko 32.000 stanovnika, mješavinu Srba, Bugara, Turaka, Albanaca i Cigana. Ovdje je bilo sjedište arhiepiskopa Grčke Pravoslavne Crkve, arhiepiskopa katoličkih Albanaca, i bugarskog episkopa. 1910 Agnes Gonxha Bojaxhiu, poznatija kao Majka Tereza, je rođena u Skoplju u katoličkoj albanskoj porodici.
Srbi su tokom Balkanskog rata, 1913. okupirali Skoplje, i ono je postalo dio Srbije, koja je postala dio Kraljevine SHS 1918. te Kraljevine Jugoslavije 1929. Bilo je pod bugarskom okupacijom tokom oba svjetska rata, a 1945. je postalo glavni grad Makedonije, republike članice Jugoslovenske federacije. 1963. Skoplje je pogodio snažan zemljotres, i brojni kulturni spomenici su ozbiljno oštećeni.
Za vrijeme Jugoslavije, Skoplje je brzo raslo, i postalo je glavni industrijski centar južnobalkanskog regiona. 1991. se raspala Jugoslovenska federacija, i Skoplje je postalo glavni grad nezavisne Republike Makedonije. Grčka se protivila korišćenju imena Makedonija od strane novoformirane države i nametnula je ekonomsku blokadu, koja je žestoko naškodila ekonomiji Skoplja, jer je zatvorila pristup moru preko Soluna. Blokada je skinuta 1995. nakon dogovora između Grčke i Makedonije. Mnogi Grci i dalje ovu državu nazivaju "Republikom Skoplje" a njene stanovnike (pežorativno) "Skopljacima" (Skopiani na grčki).