Политичку каријеру отпочео је 1878. године као народни посланик, изабран у Зајечару. У идеолошком смислу, прошао је кроз неколико фаза: у младости је био социјалиста и револуционар, у зрелим годинама борац за парламентарну демократију, док је у касним годинама постао конзервативац.

Године 1881. кад је званично основана Радикална странка, Пашић је био први председник Главног одбора. По избијању Тимочке буне напушта земљу, а децембра 1883. је у одсуству осуђен је на смрт. После абдикације краља Милана (1889), био је амнестиран, вратио се у земљу и поново преузео вођство Радикалне странке.

Два пута је био градоначелник Београда: 30. 12. 1889 - 14. 1. 1891. и 10. 1. 1897 - 13. 11. 1897. Расписао је велики зајам и калдрмисао главне улице.

Председник српске владе постао је први пут 11. фебруара 1891. Председник владе је био 1891-1892. и министар иностраних послова Србије од 21. марта 1892. до 9. августа 1892. У периоду 1893-1894 био је дипломата, представник српске владе у Петрограду. Због неслагања са унутрашњом и спољном политиком последњег Обреновића, убрзо се разишао и са њим.

После неуспелог Ивањданског атентата на бившег краља Милана 1899, као радикалски првак осуђен је на 5 година затвора, али је одмах помилован и пуштен. Следећих неколико година, до Мајског преврата 1903, био је ван политичке сцене. Укључује се у политички живот 1901, а после убиства Александра Обреновића и повратка на власт династије Карађорђевић (1903), Пашић поново преузима вођство Радикалне странке.

Председник владе по други пут постаје 27. новембра 1904. На овом положају је углавном био све до своје смрти 1926. године. Прецизније, председник владе Србије је био 1904-1918 са три прекида и председник владе Краљевине Срба, Хрвата и Словенаца у периоду 1921-1926 са једним прекидом.

Осим ове велике функције био је пет пута председник Народне скупштине, затим министар спољних послова у периодима 1904-05, 1906-08, 1912-18. и потом у Краљевини СХС 1921. Осим тога, Пашић је од оснивања 1881. до своје смрти, водио Народну радикалну странку.

Успешно је водио Србију кроз два балканска рата и кроз Први светски рат. Био је председник делегације Србије на Конференцији мира у Букурешту 1913. Почетком 1915. године, као председник српске владе, Никола Пашић позива јеромонаха Николаја Велимировића у Ниш и упућује га у Енглеску и Америку да пропагира српску праведну борбу и да сузбија аустријску пропаганду против Србије. Био је један од потписника Крфске декларације 1917. Био је председник делегације Краљевине Срба Хрвата и Словенаца на Мировној конференцији у Паризу 1919.

Године 1923. постао је почасни грађанин Панчева.

Био је један од главних твораца Видовданског устава из 1921. године, којим је Краљевина Срба, Хрвата и Словенаца добила облик унитарне монархије. Касније је краљу Александру Карађорђевићу почела да смета Пашићева личност, одвојио се од њега и уклонио га са положаја председника владе.

Био је на аудијенцији код краља Александра 9. децембра 1926. током које је краљ изнео неке критике на рачун Пашићевог сина и није му поверио нови мандат председника владе. Потрешен овим догађајем Пашић је изненада преминуо сутрадан 10. децембра 1926. од срчаног удара, у 81. години живота. Сахрањен на Новом гробљу у Београду. У политичком животу Србије, Пашић је провео 48 година. Активно се бавио политиком до смрти.

Изашао је као победник у Царинском рату са Аустроугарском (1906-1911), извукавши Србију из загрљаја економске блокаде велике суседне империје и омогућивши српској привреди да се пробије "из балканског котла на светску пијацу". У својој политици ослањао се на Русију, а после Октобарске револуције на Француску.

У политици се доказао као мудар, сталожен и упоран политичар. Говорио је: "Срби јесу мали народ, али већег између Беча и Цариграда немамо". Осим тога он је био ћутљив по природи и имао је узречицу "овај". Био је познат по надимку Баја.