Mona Liza je Leonardova najpoznatija slika, koja je poznata po svom misterioznom osmjehu. Ovo djelo je jedinstven primjer sjedinjavanja dvije slikarske tehnike sfumato-a i chiaroscuro-a koju je Leonardo doveo do savrsenstva. Leonardo je Mona Lizu slikao skoro tri godine od 1503 do 1506. Mona Liza je jedna od rijetkih Leonardovih slika koje su i do dan danas ocuvane. Mona Liza se cuva u Luvru kod Pariza. Ovaj portret predstavlja kombinaciju firentinskog i flamanskog stila.
Mona Liza je bila zena trgovca Franceska del Djakonda kojom se on ozenio 1495. godine. To mu je bio treci brak. U braku su stekli jednu kcerku koja je 1499. godine umrla, nakon toga u njihovom zivotu je zavladala tuga i ocaj. Pravo ime Mona Lize je bilo Liza Gerardini. Leonardo se ponudio da naslika divno lice ove mlade zene, koja je tada imala između 28 i 30 godina. Posto je Mona Liza bila tako lijepa, za vrijeme portretisanja Leonardo je dovodio nekog ko je svirao i pjevao, kao i lakrdijase, da bi je razveselio i razbio njenu tugu. Leonardo nije zelio da samo napravi portret, već je htio da naslika "jednu zivu stvar": niko prije njega nije sebi postavljao tako visok cilj, izazvati samu prirodu, podrazavati je da bi je prevazisao, jer je htio da "sacuva predstavu o bozanstvenoj ljepoti koju ce vrijeme ili smrt uskoro unistiti". Mona Lizin portret predstavlja i izraz Leonardovog tehnickog znanja. Vazari ga opisuje vrlo rjecito : "Oci su imale takav sjaj i vlaznost kao da su zive... trepavice, posto ih je naslikao kao da rastu iz koze, nagdje gusce, negdje rijedje, nisu mogle biti prirodnije. Koristio je tehniku zvanu SFUMATO. Mona Liza Djakonda: stvarna zena, portret ili samo povod za poniranje u dubinu, ali ne u dubinu ogledala, vec samoga sebe; ili je to lik savrsenstva? To je odgovor genija upucen novim slikarima koji su sve povrsnije posmatrali predmet slike.