1483. године Леонардо се сели у Милано да би радио као цивилни и војни инжењер за "Дуке" а посао сликара и скулптора му постаје споредно занимање. Леонардо је радио и као дизајнер и директор дворских фестивала. Ту започиње своје прве систематске научне студије базиране на практичним искуствима из анатомије, ботанике, математике, физике и механике. 1499. године Леонардо се поново враћа у Фиренцу. Наредне године ступа у службу француског краља, оставши у њој до 1506. године. након чега се враћа у Фиренцу до 1507. Из Фиренце наставља пут за Милано где ће живети наредних пет година. Од 1516. године па до своје смрти живео је у Француској са својим учеником и наследником Франческом Мелзијем (1491-1568).
Леонардо је најславнији интелектуалац ренесансног периода захваљујући мноштву његових интересовања: од војне архитектуре, преко анатомије, геометрије, астрономије, грађевинарства, хидраулике, физике до опште технике.
Иако су га за његова живота патрони ангажовали за најразличитије послове - од планирања утврђења, замкова и канала, до креирања балских одора - он је до данашњег дана остао познат као један од најважнијих сликара .
Да Винчи је целога живота цртао, правио је скице и нацрте, мастилом или оловком. Сачувано је 4 000 његових цртежа, често малих димензија. Леонардо је писао у збијеним линијама, написаним као одраз у огледалу, с десна на лево. Уз њих су цртежи биљака и шеме зупчаника и точкова. Читаве странице посвечене су оружју, копљима, буздованима, мачевима егзотичног облика. Ту су затим, скице за прављење утврђења и шеме артиљеријског оружја, цртежи летећих машина, тенкова, опреме за роњење и других фантастичних ствари, вековима пре него што су направљене.
Чак је дизајнирао и робота, који је могао седети, махати рукама и померати главом док би отварао и затварао анатомски верну вилицу. " Могу да правим топове, мало оружје, корисно и веома лепих облика, различито од оног које се користи." писао је уметник.
Да Винчи је цртао и различите животиње: псе, мачке, медведе, коње, па чак и змаја. Без знања детаља о анатомији осим оних које је могао да види голим оком, нацртао је "Дрво жила" на коме је приказао положај срца, плућа и главних артерија у људском телу.