Leonardo se rodio 15. travnja 1452. u malenom gradiću Vinci, blizu Firence u Toskani. Bio je sin bogatoga Firentinskog bilježnika i seljačke žene. Sredinom 1460-tih obitelj se preselila u Firencu, najvažniji intelektualni i umjetnički centar Italije, gdje se Leonardo naukovao kod najboljih učitelja u gradu. Brzo je napredovao, socijalno i intelektualno. Bio je naočit, uvjerljiv u razgovoru te dobar glazbenik i improvizator. Oko 1466. otišao je u nauk u atelje Verrocchija, vodećeg Firentinskog slikara i kipara toga vremena. U Verrocchiovoj radionici Leonardo se upoznao sa mnogim aktivnostima, od slikanja oltarnih slika i slika na platnu, do kreiranja velikih kiparskih projekata u mramoru i bronci. Godine 1472. primljen je u ceh Firentinskih slikara. U to vrijeme (oko 1473.) nastaje njegov prvi poznati crtež doline Arna, a sve do 1476. je smatran Verrocchiovim asistentom. Na Verrocchievoj slici Krštenje Kristovo (1470.-1475., Uffizi, Firenca), pozadinski pejzaž i klečećeg anđela na lijevoj strani slike, najživotnije dijelove slike, naslikao je upravo Leonardo. Tu je po prvi put iskazao svoju znanstvenu radoznalost i odvažnost uporabom tada novih uljenih boja koje je Leonardo upoznao sa slika sjevernjačkih umjetnika koje su došle u posjed bogate Firentiske vlastele.
Od 1472. do 1475. slika slavno Navještenje, te portret Ginevre de' Benci (1474., Nacionalna galerija, Washington) i slika nedovršenog Sv. Jeronima (oko 1478., Pinakoteka, Vatikan).
God. 1478. Leonardo postaje samostalnim umjetnikom. Njegova prva narudžba da naslika oltarnu sliku u kapeli Pallazo Vecchio, Firentinskoj gradskoj vijećnici, nikada nije ostvarena. Njegova prva značajna slika, Poklonstvo kraljeva (Uffizi), započeta 1481. godine, no nedovršena, naručena je za samostan San Donato a Scopeto u Firenci. Leonardov stil bio je još uvijek vrlo nalik Verrocchievom, ali se postupno odmaknuo od učiteljevog ukočenog, tijesnog i ponekad rigidnog tretmana figura, do evokativnog i atmosferičnog odnosa prema kompoziciji. Poklonstvo kraljeva uvelo je novi pristup kompoziciji, u kojem su glavni likovi grupirani u prednjem planu, dok pozadina sadrži duboki prodor u prostor i pogled na imaginarne ruševine i scene bitaka.
Oko godine 1482. Leonardo je ušao u službu kod Ludovika Sforze, Milanskog vojvode. Napisao je vojvodi zadivljujuće pismo u kojem je tvrdio da može sagraditi viseće mostove; da zna tehnike konstruiranja artiljerije i topova; da može izgraditi brodove tako dobro kao i oklopna vozila, katapulte i ostale vojne strojeve; da zna izrađivati skulpture u mramoru, bronci i glini. Služio je kao istaknuti graditelj strojeva (inženjer) u vojvodinim brojnim vojnim pothvatima, a bio je aktivan i kao arhitekt. Oko 1496. Upoznao je talijanskog matematičara asistirao Lucu Paciolia s kojim proučava Euklida. Leonardo mu je asistirao u njegovu slavnom djelu "Divina Proportione" (1509.), raspravi o estetskom centriranju pravila (koncepta) zlatnog reza. Već tada se nazire Leonardova izuzetna nadarenost i zainteresiranost za široki spektar djelatnosti, od arhitekture, dizajna i mehanike, preko matematike i fizike, sve do kiparstva i slikarstva.
Izvori ukazuju na to da je Leonardo imao asistente i učenike u Milanu, za koje je vjerojatno napisao različite tekstove kasnije izdane pod naslovom Rasprava (monografija) o slikanju (1651.; prevedeno 1956.). Najvažnija od njegovih slika iz ranog Milanskog perioda je Bogorodica u pećini i to u dvije verzije (1483. – 1485., Louvre, Pariz; 1490-te do 1506. – 1508., Nacionalna galerija, London). Radio je na kompoziciji dugo vremena, naoko mu se nije dalo dovršiti započeto, što mu je bio običaj (do kraja života dovršio je tek nekoliko djela). Leonardo je među prvima uveo atmosfersku perspektivu (efekt atmosfere koji bojom i definicijom dočarava udaljeni krajolik); pozadinski krajolik oslikan na ovaj način posebno je uočljiva karakteristika Leonardovih slika. Jedan je od nosioca renesanse u Italiji.Najveći majstori kasne renesanse u Firenci – Rafael, Andrea del Sarto i Fra Bartolomeo, učili su od Leonarda; potpuno je preobličio Milansku školu, a Parmu, umjetnički centar Coregie, usmjerio je Leonardov rad.
TAJNA VECERA (11 apostola, ISUS i Marija Djeva)
Od 1495. do 1497. godine Leonardo je radio na svom remekdjelu, Tajnoj večeri, zidnoj fresci u blagovaonici samostana Santa Maria delle Grazie u Milanu. Nažalost, njegovo eksperimentalno korištenje ulja na suhoj žbuci (tanak vanjski zid prostora konstruiranog za serviranje hrane) dovelo je do tehničkih problema, pa je do godine 1500. zidna freska počela propadati. Do 1726. pokušavalo se, bezuspješno, restaurirati fresku; zajednički konzervacijski i restauracijski program, temeljen na najmodernijoj tehnologiji, započet 1977. godine uspio je sanirati dio oštećenja. Iako je mnogo izvorne plohe propalo, veličanstvenost kompozicije i prodorna karakterizacija figura daju prolaznu viziju svoje iščezle raskoši.
Leonardove stilističke inovacije u slikarstvu još su uočljivije u Tajnoj večeri u kojoj je rekreirao tradicionalnu temu na potpuno nov način. Umjesto prikaza dvanaestorice apostola kao individualnih figura, grupirao ih je po troje u dinamičnu kompoziciju oko lika Isusa Krista, koji je izoliran u sredini slike. Posjednut ispred blijedog, udaljenog krajolika gledanog kroz pravokutni otvor na zidu, Krist – koji naslućuje da će ga jedan od prisutnih izdati – predstavlja mirno i spokojno središte, dok ostali likovi reagiraju živahnim gestama. U veličanstvenosti scene i ozbiljnosti figura, Leonardo nam ponovno predstavlja stil kojeg je utvrdio više od jedne generacije prije Masaccia. Leonardova originalnost i inventivnost bila je, a i danas je primjer fantastične kreativnosti i upornosti.
Za vrijeme svog dugotrajnog boravka u Milanu, Leonardo je također napravio druge slike i crteže (od kojih je većina danas izgubljena), nacrte kazališta, arhitektonske crteže, modele za kupolu Milanske katedrale, te čak dizajnira stroj za letenje. Njegova najveća narudžba bila je za kolosalnu brončanu konjaničku statuu Francesca Sforze, Ludovikova oca, za dvorište Castella Sforzesca.
Zbog činjenice da ni jedan Leonardov skulpturalni projekt nije dovršen, njegov pristup trodimenzionalnoj umjetnosti može se prosuditi samo po njegovim crtežima (nacrtima). Slična se zamjerka može uputiti njegovim arhitektonskim projektima; ni jedan od njegovih građevinskih projekata nije zapravo ostvario njegove naume. U svojim arhitektonskim nacrtima, ipak, demonstrirao je veličanstvenost u upotrebi masivnih formi, čistoću izraza i posebice duboko shvaćanje starovjekovnih Rimskih izvora i antike općenito.
U prosincu 1499. godine, ipak, obitelj Sforzu odvele su iz Milana francuske snage. Leonardo je napravio glineni model, ali igrom slučaja odlučeno je da se metal namijenjen za statuu utroši za proizvodnju topova. Model su uništili francuski strijelci, koji su ga koristili kao metu. Leonardo 1499. napušta Milano da bi se vratio u Firencu, ali ostaje neko vrijeme u Mantovi i Veneciji.
Godine 1502. Leonardo je ušao u službu kod Cesara Borgia, vojvode od Romanje i sina vrhovnog generala pape Alexandra VI. U okviru svojih mogućnosti, kao glavni vojvodin arhitekt i inženjer, Leonardo je nadzirao radove na gradnji utvrda papinske vojsku u centralnoj Italiji, te dizajnirao ratne strojeve i crtao topografske mape.
Godine 1503. postaje član komisije umjetnika koji su trebali odrediti prikladnu lokaciju za smještaj Michaelangelovog Davida (1501. – 1504., Akademija, Firenca), a također je služio kao inžinjer u ratu protiv Pise. Pred kraj godine Leonardo je počeo dizajnirati dekoraciju za veličanstvenu dvoranu Pallazza Vecchia. Tema je bila Bitka kod Anghiaria, Firentinska pobjeda u ratu protiv Pise. Tijekom 1505. godine napravio je mnoštvo crteža i završio predložak u punoj veličini, ali nikada nije dovršio zidnu sliku. Čini se da je Leonardo bio vičniji skiciranju i pravljenu nacrta od konstruiranja pravih modela i slikanja pravih djela. Predložak je uništen u 17. stoljeću, a kompozicija je sačuvana samo u kopijama, od kojih je najznačajniju (1615., Louvre) napravio Peter Paul Rubens.
Za vrijeme drugog Firentinskog perioda, Leonardo je naslikao nekoliko portreta, ali samo jedan je sačuvan do dana današnjeg – famozna Mona Lisa (1503. – 1506., Louvre, Pariz), jedan od najslavnijih portreta ikada naslikanih. Portret je također poznat kao "La Gioconda". Leonardo je, čini se, imao posebnu sklonost za taj portret, premda ga je nosio na sva svoja kasnija putovanja. Ovaj Leonardov najslavniji rad je poznat kako po veličanstvenosti tehničkih inovacija, sfumata i kjaroskura, tako i po misterioznosti legendarnog osmijeha. Taj rad je savršen primjer dvije tehnike – sfumata i kjaroskura (rasporeda svjetla i sjene, svijetlih i tamnih dijelova na slici) – koje je Leonardo primijenio među prvima. Sfumato (začađeno) je delikatan atmosferični "magloviti" ili "dimni" efekt načinjen finim, vrlo malenim prijelazima između područja boje; to je posebice uočljivo na nježnoj prozračnoj odjeći i zagonetnom osmjehu. Kjaroskuro (talijanski: Chiaroscuro, svjetlo i sjena) je tehnika modeliranja i definiranja forme pomoću omjera kontrasta između svjetlosti i sjene; senzitivne ruke modela su portretirane jasnom modulacijom svjetlosti i sjene, dok je kontrast boja oskudno upotrebljavan.
U isto vrijeme Leonardo proučava let ptica, dizajnira stroj za letenje, i pokušava riješiti kvadraturu kruga, te proučava fluidne elemente: vodu, zrak i vatru. Do danas sačuvani Leonardovi crteži, koji otkrivaju njegovu briljantnu nadarenost za sastavljanje nacrta i njegovu veličanstvenost u otkrivanju anatomije ljudi, životinja i biljaka, mogu se pronaći u najvažnijim Europskim kolekcijama. Najveći dio nalazi se u dvorcu Windsor u Engleskoj. Zanimanje za ljudsku anatomiju svojstveno je mnogim znanstvenicima renesanse, uzevši u obzir da je znanje o anatomiji tijela u to vrijeme bilo vrlo oskudno.
Godine 1506. Leonardo se vratio u Milano, na poziv Francuskog guvernera, Charlesa d'Amboisea. Sljedeće je godine imenovan dvorskim slikarom Luja XII., koji je tada prebivao u Milanu. Sljedećih šest godina Leonardo je dio vremena provodio u Milanu, a dio u Firenci, gdje je često posjećivao svoju polubraću i polusestre i vodio brigu o svom nasljedstvu. Tada je nastala i slika Bogorodica i dijete sa Sv. Anom, a poduzima i detaljna anatomska istraživanja. U Milanu je nastavio svoje inženjerske projekte, a radio je i na konjaničkoj statui za spomenik Giana Giacoma Trivulzia, komandanta Francuskih snaga u gradu; iako projekt nije dovršen, crteži i studije su očuvani. Njegov najpoznatiji crtež vjerojatno je veličanstveni Autoportret u staroj dobi (1510. – 1513., Knjižnica Reale, Torino).
Od 1514. do 1516. Leonardo je živio u Rimu pod patronatom Pape Lea X.: bio je udomljen u Palazzo Belvedereu u Vatikanu i izgledalo je da je zaokupljen prvenstveno znanstvenim eksperimentima. Godine 1515. konstruira mehaničkog lava za krunidbu Franje I., kralja Francuske, a već slijedeće godine je otputovao u Francusku s ciljem da uđe u njegovu službu. Proveo je svoje zadnje godine u Château de Clouxu, u blizini Amboise, gdje je dizajnirao palaču u Romorantinu. Preminuo je u Amboiseu, 2. svibnja 1519. u 67. godini.